近日，东南大学医学院/江苏省重症医学重点实验室王立新教授团队在重塑肿瘤免疫微环境机制研究方面取得重要突破 。研究成果以“Thymosin Alpha-1 Restores Chemotherapy-Induced Antitumor Immunity by Chaperoning a MicroRNA Ligand of TLR7 in Dendritic Cells”为题，在线发表于国际权威学术期刊《Cancer Research》（2025年IF: 22.6，JCR Q1区，中科院1区TOP期刊）。该研究揭示了胸腺肽α-1（Tα1）作为内源性microRNA分子伴侣的全新机制，为增强化疗联合免疫治疗的临床应用提供了全新的理论依据。
肿瘤免疫治疗的首要前提是打破微环境耐受，实现精准的免疫识别。在这一过程中，人体免疫系统主要有两类固有免疫细胞发挥着关键作用：一是巨噬细胞，如同打扫战场的“清道夫”，负责吞噬清理化疗诱导产生的凋亡细胞；二是树突状细胞（DC），作为“侦察兵”负责摄取肿瘤抗原并诱导特异性T细胞的活化。
- 清拯救清道夫（图1）：化疗具有典型的“双刃剑”效应，在诱导肿瘤释放新抗原的同时，也会在巨噬细胞“胞葬”凋亡细胞时向免疫抑制性的M2型极化。为了破局这一困境，王立新教授团队前期于2022年已在《Cancer Research》上率先阐明：Tα1能够伴随凋亡细胞进入巨噬细胞溶酶体，通过“激活TLR7—活化SHIP1—淬灭TBK1”的级联信号轴，逆转巨噬细胞的M2型极化；使巨噬细胞“弃恶从善”并重新投入到抗肿瘤战斗中。
- 呵护侦察兵（图2）：在此基础上，团队将目光聚焦于“侦察兵”DC。并提出了更重要的科学问题：Tα1作为经典免疫调节蛋白虽已被广泛应用，但其确切的作用受体或识别靶点分子一直是领域内的未解之谜。在最新的研究中，团队揭示了Tα1的关键机制。观察发现，癌症患者化疗后外周血内源性Tα1水平显著下降，且化疗会导致肿瘤释放凋亡小体，其携带的核酸信号极易被DC溶酶体降解，进而抑制DC功能。在这一脆弱节点，Tα1巧妙化身“分子伴侣”，在酸性微环境中特异性结合并保护凋亡小体内的TLR7配体（miR-146a-5p）免遭降解。这段被成功“护卫”的miR-146a-5p顺利激活溶酶体中的TLR7受体，彻底逆转了免疫抑制状态，并驱动DC表面共刺激分子显著上调。犹如获得了关键“通行证”，重获新生的“侦察兵”DC随即顺利“回巢”，高效趋化至抗原递呈的大本营—肿瘤引流淋巴结，成功送达关键的肿瘤抗原“情报”以完成交叉递呈并最终成功唤醒强大的肿瘤特异性CD8+T细胞应答。
历经八年的系统探索，王立新教授团队凭借两项核心研究成果，不仅在国际上首次解答了胸腺肽α-1受体机制的长期科学疑问，更系统阐明了其作为microRNA分子伴侣的全新机制，为未来基于胸腺肽α-1联合免疫治疗的肿瘤治疗策略提供了坚实的理论基础。
东南大学韦逸婷博士后、陈靓博士生和南京医科大学附属明基医院张云鹏博士为该论文共同第一作者；东南大学王立新教授为第一通讯作者，刘玲教授、严春光教授及郑士亚博士为共同通讯作者。研究得到了国家自然科学基金、江苏省前沿技术研发计划等项目的共同资助。