近日，东南大学医学院/江苏省重症医学重点实验室王立新教授团队在重塑肿瘤免疫微环境机制研究方面取得重要突破。研究成果以“Thymosin Alpha-1 Restores Chemotherapy-Induced Antitumor Immunity by Chaperoning a MicroRNA Ligand of TLR7 in Dendritic Cells”为题，在线发表于肿瘤研究领域国际顶级学术期刊《Cancer Research》（2025年IF: 22.6，JCR Q1区，中科院1区TOP期刊）。该研究揭示了胸腺肽α-1（Tα1）作为内源性microRNA分子伴侣的全新机制，为化疗联合免疫治疗的临床应用提供了全新的理论依据。
在人体与癌症的战斗中，除特异性杀伤性T细胞（CTL）外还有二种免疫细胞也发挥了重要作用：①巨噬细胞（Mφ)——如同打扫战场的“清道夫”，负责吞噬清理化疗诱导的凋亡细胞；②树突状细胞（DC）——犹如“侦察兵”负责摄取肿瘤抗原并诱导CTL活化。
1.点醒清道夫—巨噬细胞（图1）：巨噬细胞（Mφ）如同战场上的”清道夫”，专司”胞葬”化疗所产生的凋亡肿瘤细胞及其碎片这一清除过程，是肿瘤消退的重要驱动力。然而，执行胞葬任务的巨噬细胞却常被肿瘤微环境所策反，极化为免疫抑制性M2型巨噬细胞，从清除者沦为肿瘤的帮凶——恰似一位满腹牢骚的浪荡公子，最终甘为权贵效命。为破解这一困局，王立新教授团队于2022年在《Cancer Research》率先阐明：胸腺肽α-1（Tα1）可随凋亡细胞进入巨噬细胞溶酶体，通过“激活TLR7—活化SHIP1—淬灭TBK1”的级联信号轴，成功逆转巨噬细胞的M2型极化——就像菩萨点醒浪荡公子，使其幡然悔悟、弃恶从善地投入到抗肿瘤的战斗中。
2.呵护侦察兵—树突状细胞（图2）：在探明 “点醒战场清道夫”—— 巨噬细胞相关调控机制的基础上，团队将研究目光投向另一类关键免疫细胞：堪称机体免疫 “侦察兵” 的树突状细胞（DCs，该细胞相关发现斩获2011年诺贝尔生理学或医学奖），也是体内唯一能够激活初始T细胞的专职抗原提呈细胞。研究团队由此提出一项极具价值的关键科学问题：胸腺肽α-1（Tα1）作为临床广泛应用的经典免疫调节多肽，其直接作用受体、特异性识别靶点分子始终是全球免疫学领域悬而未决的重大难题。依托前期研究基础，团队开展系列攻关，并在最新研究中完整揭示了Tα1作用于树突状细胞的核心分子机制。
研究发现：肿瘤患者接受化疗后，外周血内源性Tα1水平会显著降低。同时化疗诱导肿瘤细胞释放大量凋亡小体，小体中携带的核酸信号易在树突状细胞（DC）溶酶体内被降解，直接抑制DC的抗原提呈功能，形成免疫抑制窗口。在此免疫功能薄弱阶段，Tα1发挥关键作用，充当起专属 “分子伴侣” 与 “带刀侍卫”：它可在在险象环生的溶酶体酸性环境下特异性结合凋亡小体内的TLR7配体miR-146a-5p，避免其被 RNA 酶降解。被Tα1成功保护的miR-146a-5p能够稳定激活溶酶体膜上TLR7受体，扭转局部免疫抑制微环境，显著上调DC表面各类共刺激分子表达。如同拿到通行凭证，重获活化能力的免疫“侦察兵”DC顺利趋化至抗原提呈核心场所—肿瘤引流淋巴结，在此完成肿瘤抗原交叉递呈，传递抗肿瘤关键信号，最终强效激活肿瘤特异性CD8⁺ 细胞毒性T细胞应答。
八年磨一剑：历经8年的系统探索王立新教授团队发表的两项核心研究成果，不仅在国际上首次解答了胸腺肽α-1受体机制的长期科学争议，更系统地阐明了胸腺肽α-1作为microRNA分子伴侣的全新维度，为未来基于胸腺肽α-1的肿瘤联合免疫治疗策略提供了坚实的理论基础。
东南大学韦逸婷博士后、陈靓博士生和南京医科大学附属明基医院张云鹏博士为该论文共同第一作者；东南大学王立新教授为第一通讯作者，刘玲教授、严春光教授及郑士亚博士为共同通讯作者。研究得到了国家自然科学基金、江苏省前沿技术研发计划及东南大学博士研究生创新能力提升计划项目的共同资助。